Alexander Vitkovski (alev_biz) wrote,
Alexander Vitkovski
alev_biz

«Раздутый штат»: зачем генам столько руководителей

Для очень важных генов в геноме припасено сразу несколько регуляторов – на случай непредвиденных ситуаций.



Зачем генам столько руководителей
Активность двух дублирующих друг друга энхансеров в клетках мыши: в зеленых работает один, в красных – второй, в желтых – оба сразу.

Наши гены работают с разной активностью, иногда слабее, иногда сильнее, в зависимости от условий среды и внутренних потребностей клетки. Но сами себя гены регулировать не могут, и поэтому в ДНК есть еще специальные регуляторные участки – особые последовательности нуклеотидов, которые не кодируют никаких белков, но влияют на активность генов. Такие регуляторные участки бывают разных видов, и достаточно большая их группа получила название энхансеров («усилителей»).

Однако не стоит думать, что одному гену соответствует один регулятор-энхансер. Биологи уже давно выяснили, что очень часто один и тот же ген подчиняется нескольким энхансерам. Но почему их много? Можно предположить, что мы имеем дело просто с избытком регуляторных элементов, которые копируют функции друг друга – но так ли оно на самом деле?



Зачем генам столько руководителей
Схема работы последовательности-энхансера: активность гена повышается благодаря белкам, которые несет на себе энхансер.

Все выглядит загадочно еще и потому, что энхансеры нередко оказываются исключительно консервативны с точки зрения эволюции: то есть один и тот же энхансер будет почти одинаковым у человека и у мыши, и таких у нас с мышами можно насчитать несколько сотен. Это значит, что они оставались неизменным почти 80 млн лет, с тех пор, как по Земле ходил общий предок приматов и грызунов. А если какой-то участок в ДНК остается так долго неизменным, то он, следовательно, крайне важен. Получается парадоксальная ситуация – абсолютно необходимый избыток регуляции: если взять и отключить один из якобы избыточных элементов, последствия для организма должны быть катастрофическими.

Исследователи из Национальной лаборатории имени Лоуренса в Беркли вместе с коллегами из других научных центров именно так и поступили: по очереди выключали у мышей четыре очень консервативных энхансера, контролирующих развитие мозга. На мышах, однако, это никак не сказалось – по крайней мере, внешне животные выглядели вполне здоровыми. Но, может быть, изменения у мышей на самом деле были, просто их трудно заметить? И, возможно, чтобы увидеть значительные изменения, нужно отключать энхансеры не поштучно, а пачками?

В следующем эксперименте в качестве мишени выбрали четыре энхансера, регулирующих активность гена Arx – про него известно, что он необходим как мышам, так и людям для нормального развития мозга и половой системы. Энхансеры удаляли и поодиночке, и попарно, но, как говорится в статье в Cell, мыши опять получились вполне нормальными, здоровыми и плодовитыми. Тем не менее, когда мозг животных рассмотрели более детально, то нашли явные изменения: при поштучном выключении регуляторных элементов в одном случае у мышей появлялись дефекты в гиппокампе, в другом случае у них оказывалось сравнительно мало нейронов, использующих в качестве нейромедиатора ацетилхолин.

Очевидно, и то, и другое должно было бы сказаться на поведении животных (гиппокамп, как мы знаем, один из главных центров памяти). Кстати говоря, такие же изменения в мозге обнаруживают у людей с деменцией и эпилептическими расстройствами. Лабораторные мыши оставались внешне нормальными – однако лаборатория есть лаборатория, и, скорее всего, дефекты в развитии сыграли бы свою роль, если бы животные жили на воле.

Кроме очень консервативных, то есть очень похожих, энхансеров у нас с мышами около ста тысяч не очень консервативных, которые выполняют одинаковые функции, контролируют одинаковые гены, но при этом заметно отличаются друг от друга. В другой серии экспериментов исследователи занимались как раз такими, не очень консервативными регуляторными элементами. У мышей вырезали из ДНК по одному из десяти энхансеров, которым подчиняются гены, управляющие развитием конечностей. И опять-таки мыши оказались без видимых дефектов.

Но потом авторы работы обратили внимание на пару регуляторных элементов, которые во время формирования конечностей были активны в одно и то же время – и когда эту пару выключили сразу, дефекты не замедлили проявиться: у животных стали появляться лишние пальцы и изменилась длина костей. То есть оба энхансера явно копировали друг друга в работе.

В статье в Nature говорится, что регуляторная избыточность – обычное свойство генома, по крайней мере, у млекопитающих: гены, которые контролируют особо важные эпизоды эмбрионального развития, снабжены пятью и более регуляторами-энхансерами, которые работают в одно и то же время и в одном и том же месте. При всем при том анализ последовательностей показывает, что такие энхансеры более или менее консервативны, то есть изменения в них не приветствуются, и каждый из них должен работать, как работал всегда.

На самом деле то, что регуляция генов избыточна, не совсем новость. Но сейчас эту избыточность удалось показать в явном виде на примере энхансеров, участвующих в совершенно разных процессах. И одновременно удалось продемонстрировать, что регуляторные элементы вовсе не копируют друг друга один в один.

С одной стороны, каждый из них работает как запасной игрок: если кто-то выйдет из строя из-за мутации, его работу начнет выполнять второй, третий, четвертый и т. д.; чем важнее задача, которую выполняет ген, тем сильнее у него «страховка». С другой стороны, как было показано в экспериментах с «мозговыми» энхансерами, их функции перекрываются не полностью. Условия, в которых живем и мы, и мыши, и вообще все животные, чрезвычайно разнообразны, и дополнительные генетические регуляторы становятся важны именно в очень широком контексте, с огромным числом действующих факторов, которые не всегда можно учесть в экспериментальных условиях.

С практической же точки зрения стоит сказать, что чем больше мы узнаем об избыточных энхансерах, тем лучше станем понимать, как бороться с разнообразными тяжелыми заболеваниями, которые, как мы знаем, тоже зависят от множества условий.

Автор: Кирилл Стасевич

Ссылка на источник

Tags: ДНК, генетика, гены, исследования, мозг, нейробиология
Subscribe

Posts from This Journal “гены” Tag

Buy for 20 tokens
Глядя на своих детей, каждый из нас рад и спокоен, когда они здоровы, когда смеются, бегают, играют. Когда им не больно. Но есть те, кто видит боль своих детей каждый день, боится отвести глаза, чтобы не потерять своего ребенка, борется за его жизнь. Ирина и Николай Османовы просят Вас о…
  • Post a new comment

    Error

    Anonymous comments are disabled in this journal

    default userpic

    Your reply will be screened

    Your IP address will be recorded 

  • 0 comments