Alexander Vitkovski (alev_biz) wrote,
Alexander Vitkovski
alev_biz

Восстанавливаются ли всё же нервные клетки? Часть 2

На днях мы опубликовали новость о серьёзных и небезосновательных сомнениях учёных в том, что нервные клетки восстанавливаются. Подробнейшим образом изучив образцы тканей людей разного возраста, исследователи пришли к выводу, что уже к подростковому периоду нейрогенез в одной из самых активных генеративных зон — гиппокампе — практически полностью прекращается.

Восстанавливаются ли всё же нервные клетки Часть 2

Это нешуточно всколыхнуло научное сообщество, и сегодня мы публикуем перевод ответа на публикацию одного из ведущих исследователей нейрогенеза, Джейсона Снайдера (Jason S. Snyder), возглавляющего лабораторию в отделе физиологии Центра здоровья мозга Университета Британской Колумбии в Ванкувере.



Я написал краткую статью для Nature News и Views, но поскольку у них очень строгие ограничения, я подумал, что стоило бы написать немного больше, так как я думаю, что эта статья наверняка вызовет массу волнений. Под волнением я подразумеваю страх и тревогу. Потому что конечная цель исследования нейрогенеза — определение того, как новые нейроны могут использоваться на благо здоровья человека. Если у нас их нет, то как мы можем их использовать? Эта новая статья не только бросает нам вызов, но и направляет нас в сторону оптимизации наших исследовательских вопросов.

Итак


Вкратце, Соррелс и коллеги изучали посмертные образцы гиппокампа людей разных возрастов – от неродившихся младенцев до стариков. Они помечали ткани антителами к маркерам стволовых (делящихся) клеток и незрелых нейронов. Исследователи обнаружили множество признаков нейрогенеза в мозге эмбриона, значительное снижение его активности к годовалому возрасту, а самый «возрастной» мозг, где вообще обнаруживались незрелые нейроны, имел возраст 13 лет (следующему образцу было уже 18 лет). Это резко контрастирует с предыдущими исследованиями, которые сообщали о нейрогенезе на протяжении всей взрослой жизни в гиппокампе человека. Каковы некоторые из важных моментов этой статьи?

  • качество гистологии превосходно, что имеет решающее значение для интерпретации любого исследования, особенно исследований ткани человека;

  • использование молодых образцов – плюс, поскольку это гарантирует способность исследователей идентифицировать нейрогенез с использованием тех же методов, которые применяются на более возрастных образцах;

  • в этом исследовании незрелые клетки – это те, в которых найдены оба из двух маркеров, обычно использующихся в исследованиях на животных: DCX и PSA-NCAM. Это более строгие критерии, чем обычно, но это оправданно, потому что любой маркер сам по себе может быть неспецифическим (и «помечать» зрелые нейроны или клетки глии);

  • это даёт ряд направлений для будущих исследований: более глубокое сравнение грызунов в сравнении с другими млекопитающими, в связи с возможностью того, что нейрогенез более вероятен на более ранних стадиях развития.

  • это может быть полезно в разработке нейрогенных способов для восстановления поврежденного мозга и так далее.


Недостаток – то, что могут попасться незрелые клетки, которые все-таки имеют только один из маркеров и поэтому могут пропускаться в эксперименте.

Существуют методологические различия между хорошо понятыми животными и малопонятными человеческими моделями. И необходимо провести больше исследований, чтобы примирить эти отрицательные данные с предыдущими положительными доказательствами нейрогенеза в гиппокампе взрослых людей.

Что есть в контексте?


Нейрогенез у взрослых – отличный пример исследования, показывающего, как наука движется вперёд (правда потом назад, а потом снова вперёд, с ещё большим количеством всевозможных открытий, если ты терпелив). И существует множество статей, подчёркивающих прогресс в этой области, так же, как и споры на всём пути. Я их не буду перефразировать, но предлагаю вам взглянуть – ведь именно они подробно описывают причины, которые приводят к такой поляризации интерпретаций:

Например, здесь приводится исторический обзор факторов, которые приводят к либо к развитию, либо к смерти идеи о том, что взрослый мозг не способен производить новые нейроны. Здесь есть обсуждение ранних экспериментов в отношении нейрогенеза у взрослых и противоположного мнения. Автор этой статьи утверждает, что обнаружение неокортикального нейрогенеза выполнено методологически некорректно. А здесь говорится о гистологических и микроскопические методах, используемых для обнаружения новых нейронов, а также о критериях которые исследователи используют, когда делают выводы из полученных изображений. Обзор охватывает гиппокампальный нейрогегенез и споры, связанные с видовой принадлежностью (люди, приматы) и области мозга (гиппокамп, неокортекс).

В этой статье, например, говорится о том, что если учёные ищут пирамидные нейроны, они могут просто не найти вставочные. А здесь автор – первооткрыватель взрослого нейрогенеза в 60-х годах, описывает волнение, охватившее его в начале пути, и последующую ответную реакцию.

  • Так существует ли взрослый нейрогенез? Нет, да, нет, да, да, нет, да, да, да, ДА!

  • Существует ли он у приматов? Нет, нет, да, может быть, да, да, ДА!

  • Возникает ли нейрогенез в неокортексе? Нееет, это проклятый путь, да, ни за что, да, ни за что, да, ЗАВИСИТ ОТ ТОГО, КОГО СПРОСИШЬ.

  • Есть ли взрослый нейрогенез у человека? Да, да, да, нет, В СМЫСЛЕ, ТЫ СКАЗАЛ «НЕТ»??


Некоторые вещи до сих пор остаются не вполне ясными, что забавно – учитывая прорывы в области лазеров и всего такого, в отношении нейрогенеза мы даже не можем согласиться с интерпретацией результатов друг друга в отношении нейроанатомических или иммуногистохимических изображений. А вопрос в отношении человека не теряет важности – ведь, как нам известно из экспериментов на грызунах, взрослый нейрогенез играет важную роль в физиологии гиппокампа и поведении. Существует множество доказательств в пользу наличия взрослого нейрогенеза у человека, но исследования на людях очень сложны. Ткань редка, вы не контролируете, как она была собрана, подготовлена и сохранена, не болел ли донор, и даже не можете быть уверены, что на этой ткани сработает стандартный гистологический метод. К тому же ткань разная даже в пределах одного вида, и вы просто не всегда знаете, что искать и т.д. Но именно это не должно нас останавливать, а наоборот – должно стать мотивацией. В 2011 году я составил список всех исследований человека по нейрогегезу в гиппокампе (см. здесь, но, возможно, он не полный). Новаторское исследование Эрикссона и др. в 1998 году привело к обнаружению BrdU+ клеток у больных раком, работы Кнота и соавт., а также Эппа и коллег позволили использовать эндогенные маркеры незрелых нейронов для идентификации взрослого нейрогенеза. В конце концов, Сполдинг с соавторами использовал дополнительный, творческий подход для количественной оценки взрослого нейрогенеза – радиоуглеродное датирование (не такое, конечно, как при археологической датировке, а связанное с полученным из ядерных испытаний изотопом C14). И пусть каждое из этих исследований по отдельности не является полностью убедительным в отношении наличия взрослого нейрогенеза у людей, но в совокупности они обеспечивают довольно весомое доказательство. Лично меня они убедили. И новая статья вызывает озабоченность в отношении предыдущих работ, но все-таки не опровергает их.

Движение вперед


Нам необходимо больше исследований в отношении нейрогенеза у человека.

Чем большим количеством данных мы располагаем, тем ближе становится правда. Но вдобавок к количеству исследований нам необходимо повышение их качества, улучшение обмена данными, объективности и прозрачности. Работа Соррелса и соавторов убедительна, так как иммуноцитохимия выполнена качественно, включает достаточно большой размер образцов, где молодые гиппокампы используются в качестве положительного контроля, и получены все возможные изображения – отдельных клеток, и целой зубчатой извилины. Как по мне, так не существует ничего более фрустрационного, чем писать интересную статью и включать в неё изображения плохо окрашенных образцов в низком разрешении. Тем более, если они слишком увеличены, якобы для того, чтобы лучше понять, как выглядит ткань. Соррелс высоко поднимает планку в этих исследованиях.

Я бы сделал еще один шаг и предположил, что в будущих исследованиях ткани человека или приматов (или чего-то ещё) действительно появится больше изображений. Почему бы не предоставить изображения всех образцов, многих гиппокампов, многих других областей мозга? Они не будут вписываться в стандартную рецензированную статью, но это 2018 год, и нам не нужно ограничиваться 7-страничным pdf. Возможно, это была одна из проблем прошлого: ограниченная доступность изображений и данных, которые исследовательское сообщество может использовать для выводов. В приведенных выше статьях вы прочтёте о том, как исследователи посещают другие лаборатории, чтобы посмотреть их снимки. Сегодня мы можем легко поделиться этими онлайн.

Соррелс заявляет, что DCX может маркировать клетки глии, а PSA-NCAM — зрелые клетки, а окрашивание BrdU можно наблюдать, даже если антителами пренебрегали. Это важные оговорки, и, если вы прочтете приведенные выше статьи, вы увидите, что это не новые проблемы. Таким образом, маловероятно, что в статье Соррелса есть ложные результаты, но могут быть ложные отрицательные контроли, поскольку некоторые DCX-положительные или PSA-NCAM-клетки могут действительно быть легитимными взрослыми нейронами, потому что они могут подавлять экспрессию одного маркера другим. Предыдущие исследования также использовали DCX как маркер взрослого нейрогенеза в гиппокампе человека. Например, изображения Эппа и соавторов являются одними из самых красивых, которые я видел. Они немного странно выглядят? Конечно, может быть. Но никто никогда не описывал морфологию новорожденных нейронов гиппокампа человека, поэтому я не знаю, что является нормальным. Являются ли их нейроны DCX немного больше, чем я ожидал бы от исследований на грызунах? Возможно, но опять же, может быть, если у взрослых людей есть зародышевая зона, это выглядит иначе, чем у крыс и мышей? Некоторые предыдущие исследования человека (например, Болдрини 2009) исследовали полосу, которая больше распространяется на молекулярный слой и хилюс. Что правильно? Я не знаю.

Также стоит учитывать, что экспрессия как DCX, так и PSA-NCAM колеблется в зависимости от опыта. И, вероятно, люди, которые были обследованы, имели некоторые «переживания» до того, как их мозговая ткань была собрана. Например, DCX исчезает у летучих мышей в течение 30 минут после изъятия (утверждается, что из-за стресса). Затухание экспресии после вскрытия быстро приводит к исчезновению дендритов DCX +, что может привести к тому, что действующие нейроны DCX + уже не кажутся нейронами. Количество PSA-NCAM в зубчатой ​​извилине также может увеличиваться (и, следовательно, уменьшаться) независимо от взрослого нейрогенеза (см. Фам 2003 и Лопес-Фернандес 2007). Но, вы говорите, данные Соррелса показали, что деление клеток произошло у младенцев, но не у взрослых, верно? Да, но в более ранних тканях окрашивание, а дети — это отдельная тема, поэтому … Я поднимаю все эти моменты и перспективы, чтобы не отрицать работу Соррелса ,потому что я считаю, что это отличное исследование. Но потому, что мы прошли через эти двусмысленности раньше и преждевременно приходили к выводам (опять же, прочитайте вышеприведенные статьи), мы все еще в процессе обучения.

Нам нужно больше исследований нейрогенеза у приматов (и более долгоживущих млекопитающих и других моделей)

В своей недавней статье Майкл Ярцев сокрушался, что наши знания о человеческом мозге ограничены, потому что все мы изучаем мышей и крыс. Грызуны — это всего лишь одна модель, и на них нельзя моделировать всё. Несколько лет назад я составил полный список всех исследований нейрогенеза в гиппокампе у взрослых приматов, потому что они могут обеспечить лучшее приближение нашего собственного развития нервной системы. Люди смотрели на приматов в прошлом и не смогли найти доказательства взрослого нейрогенеза, но Соррелс также смотрит на приматов и приходит к выводу, что нейрогенез может сохраняться на протяжении всей взрослой жизни (в отличие от людей), но цифры все же ниже, чем у грызунов. Они приводят данные о том, что после лечения двух семилетних макак с BrdU есть 0 и 2 новых нейрона при обследовании через 10 и 15 недель соответственно. Тем не менее, Гоулд и соавторы (2001) обнаружили, что новорожденные нейроны у приматов недолговечны и их количество сокращается между 5 и 9 неделями, то есть они могли исчезнуть к тому времени, когда Соррелс проводил наблюдения. Напротив, через 11 и 23 недели Колер с коллегами обнаружили 1000 новых клеток BrdU +, из которых сотни имели выраженные нейронные маркеры, и эти клетки родились у относительно старых обезьян (они также использовали друогой метод маркировки BrdU). Таким образом, даже в контролируемой модели приматов существуют расхождения, и остается неясным, сколько именно нейронов появилось в течение взрослой жизни. Больше исследований может дать некоторое представление о процессах, которые происходят в нашем собственном мозгу.

Ирмгард Амрейн и его коллеги — некоторые из немногих, кто смотрит на сравнительную анатомию гиппокампа у множества млекопитающих. Их подходы могут быть полезны для сопоставления данных по видам — гляньте статью, где они сообщают, что уровни пролиферации зубчатой ​​извилины коррелируют с абсолютным возрастом среди видов млекопитающих.

Перекалибровка функции нейрогенеза на протяжении всей жизни


Взрослый нейрогенез обычно изучается у грызунов, но у грызунов мозг при рождении менее развит по сравнению с людьми. Зубчатая извилина в значительной степени полностью сформирована у людей при рождении, но пик нейрогенеза у крыс составляет примерно в возрасте 5-7 дней. Мнения меняются, но мозг человека при рождении может быть эквивалентен эволюции грызунам на 1-2 неделе развития. Поскольку взрослый нейрогенез регулярно изучается у 8-недельных грызунов, а функциональные исследования иногда мешают или манипулируют данными о нейрогегезе, когда возраст грызунов составляет ещё 4-5 недель (потому что, манипулируя большим количеством новых нейронов, они с большей вероятностью обнаруживают функциональные эффекты), это в основном дети / подростки, т.е. не слишком отличающиеся от людей, у которых Соррелс с соавторами обнаружили незрелые клетки. Разумеется, Соррелс обнаружил, что незрелые нейроны у детей, вероятно, возникли годами раньше, тогда как у грызунов новые нейроны продолжают возникать во взрослой жизни (хотя и резко падает с возрастом). Но с более широкой точки зрения, основная часть «взрослого» нейрогенеза грызунов действительно происходит довольно рано в постнатальный период и может быть приравнена к человеческому гиппокампальному нейрогенезу в детстве. Некоторые интернет-инструменты могут помочь в сравнении нейроразвития между животными моделями и людьми.

Важным дополнительным фактором для рассмотрения является время, в течение которого новые нейроны созревают. Работа на приматах (см. Колер 2011) и на овцах (Брус 2012) указывают на то, что новые нейроны созревают намного медленнее у более долгоживущих млекопитающих, чем у грызунов. Если мы экстраполируем данные на людей, детский (или даже пренатальный) нейрогенез, вероятно, создает популяции новых нейронов, которые остаются пластичными и уникально вовлеченными в обучение и поведение уже в подростковом возрасте или даже позже. Даже у крыс было показано, что 4-месячные взрослые нейроны остаются морфологически пластичными, что ставит вопрос о том, когда их критический период действительно заканчивается. Мы только начинаем понимать удивительно уникальную связность каналов в молодых нейронах у грызунов.

Например, они создают контакты с латеральной, но не медиальной энторинальной корой (см. Вивар 2012 и Вудс 2017), что означает, что они выполняют совершенно разные функции по сравнению с более старыми нейронами зубчатой ​​извилины. Разве они когда-либо зреют и становятся анатомически и физиологически эквивалентны ранним клеткам? Или функционально разные когорты нейронов возникают на разных стадиях развития? В целом, если результаты Соррелса подтвердятся — о том, что новые нейроны, возникающие у людей в детстве, могут увеличивать пластичность в течение многих лет, и могут иметь уникальные для жизни функции. Изучая пластические окна и функции нейронных цепей у грызунов (даже у взрослых), мы можем размышлять о влиянии и функциях нейронов, возникших в детстве у людей. Еще лучше, если мы сможем начать выявлять функциональные свойства или обеспечить что-то большее, чем иммуногистохимическая характеристика, у людей и филогенетически связанных животных моделей.

Возможно, нейрогенез заканчивается в детстве. Но даже если нет, я не думаю, что кто-либо предполагал, что мы обретали взрывное количество новых нейронов в старости. Долгое время предпринимались попытки проникнуть в понимание стволовых клеток и в возможность использования их в пожилом возрасте, а работа Соррелса подчеркивает важность поиска регенеративных методов лечения. Посмотрите на все технологические достижения в области нейронаук (опять же, я говорю о лазерах). Считаем ли мы, что однажды не сможем выяснить, как обмануть мозг в производстве новых нейронов или эффективно трансплантировать новые нервные клетки или их предшественники? Но нам нужно будет продолжать изучать мозг животных и человека, чтобы узнать, как туда добраться…

Перевела Дарья Тюльганова





Ссылка на источник

Tags: исследования, мозг, наука, нейробиология, нейроновости, нейрофизиология
Subscribe

Posts from This Journal “нейроновости” Tag

promo alev_biz 23:25, Среда 5
Buy for 20 tokens
В одном из крупнейших исследований ученые сделали недавно весьма интересное открытие: почти у 40% людей первые воспоминания полностью вымышлены. Дело даже не в том, что их воспоминания спутаны или не соответствуют друг другу, а в том, что того, что они помнят, вообще никогда не было.…
  • Post a new comment

    Error

    Anonymous comments are disabled in this journal

    default userpic

    Your reply will be screened

    Your IP address will be recorded 

  • 0 comments