Alexander Vitkovski (alev_biz) wrote,
Alexander Vitkovski
alev_biz

Спустить собак с цепи

После того как Нобелевский комитет два года подряд вручал премии по физиологии и медицине за сугубо фундаментальные разработки, на этот раз он, наконец, оправдал ожидания аналитиков и присудил премию за иммунотерапию рака. Приз разделят американский иммунолог Джеймс Эллисон и его японский коллега Тасуку Хондзё.

Спустить собак с цепи

Выбор комитета никого не удивил — по крайней мере, имя Джеймса Эллисона последние несколько лет стабильно попадает в «шорт-лист» номинантов по мнению журналистов. В 2016 году агенство Clarivate Analytics, которое составляет прогноз на основе цитируемости работ ученых, включило его в свой список потенциальных лауреатов. Разработки Эллисона и Хондзё привели к появлению нового принципа лечения злокачественных опухолей, основанного на способности нашего собственного иммунитета распознавать и уничтожать раковые клетки.



Тормоза иммунитета


Работа клеток иммунитета, в данном случае — Т-лимфоцитов, балансирует на грани между «недоследить» и «перестараться». Для соблюдения баланса и предотвращения аутоиммунных заболеваний, когда лимфоциты начинают по ошибке атаковать нормальные клетки организма, у лимфоцитов есть «газ» и «тормоз». Это белковые рецепторы на поверхности клеток, связывание с которыми определенных молекул-лигандов либо активирует, либо подавляет деятельность иммунитета по уничтожению потенциальных «врагов». Обобщенно эти регуляторы называются точками контроля иммунитета, или «чекпойнтами». В каждую группу «чекпойнтов» (стимуляторов и ингибиторов иммунитета) входит более десятка молекул, но здесь мы рассмотрим две из них — CTLA-4 и PD-1. Обе эти молекулы являются «тормозами» иммунной системы.

Цитотоксичные Т-лимфоциты получают информацию о том, на что им нужно обратить внимание, от антиген-презентирующих клеток, которые «показывают» лимфоцитам фрагменты чужеродных белков. Чтобы активировать лимфоциты в отношении опухолевых клеток, антиген-презентирующая клетка должна связаться не только с Т-клеточным рецептором, но и с ко-стимуляторным рецептором CD-28. У CD-28 есть «злой брат-близнец» CTLA-4, взаимодействующий с тем же маркером, что и CD-28, но при этом, наоборот, подавляющий иммунный ответ — а именно, пролиферацию Т-клеток и продукцию сигнальных молекул, которые отвечают за реализацию иммунного ответа. Если «выключить» CTLA-4, у CD-28 не будет конкуренции и произойдет активация иммунитета.

Идея о том, что CTLA-4 выступает «тормозом» иммунитета, принадлежит, в том числе, Эллисону. В 1994 году сотрудники его лаборатории в Университете Калифорнии в Беркли занимались этим рецептором в поисках лекарства против аутоиммунных заболеваний. Однако у Эллисона появилась другая идея: вместо того, чтобы усиливать CTLA-4, он предложил заблокировать его при помощи специфичного антитела и таким образом активировать противоопухолевый иммунитет у мышей с карциномой. Подход сработал — введение антител затормозило рост опухолей у мышей. Кроме того, у вылечившихся мышей выработался иммунитет против данного вида рака – повторное введение злокачественных клеток не приводило к формированию опухоли. Статья с результатами эксперимента

Эти и подобные эксперименты по блокаде CTLA-4 вызвали интерес в индустрии, и несколько лет спустя подход был опробован на человеке. В 2011 году американское управление по контролю за продуктами и лекарствами одобрило первый медицинский препарат, направленный на терапию злокачественной меланомы путем ингибирования иммунного «чекпойнта» — ипилимумаб (моноклональное антитело, связывающееся с рецептором и не дающее ему работать). Пока это единственный одобренный препарат, работающий именно с CTLA-4.

За эту работу Эллисон был удостоен множества наград — среди них и премия Ласкера, самая престижная после Нобелевской в области медицины, и приз Национального фонда исследования рака, и награды от различных фармацевтических компаний. Можно сказать, что Эллисон с 2011 года ежегодно получал какую-нибудь премию, так что эта череда закончилась Нобелем вполне закономерно.

Второй «рычаг» иммунитета — PD-1 — дошел до клиники позже, хотя был открыт несколькими годами ранее. Эта заслуга принадлежит сотруднику Киотского университета в Японии Тасуку Хондзё. Он и его коллеги идентифицировали ген PD-1, выяснили, что соответствующий белок принадлежит к суперсемейству иммуноглобулинов, и показали, что он каким-то образом связан с клеточной смертью на модели опухолевых клеток. Тот факт, что PD-1 играет роль негативного регулятора иммунитета, был установлен только в 2000 году. Кроме того, в этой работе был обнаружен партнер (лиганд) PD-1 – белок, который так и назвали, PD-L1 (ligand of PD-1). Было обнаружено, что раковые клетки нередко продуцируют много белка PD-L1 на своей поверхности. Идея, что блокировка как PD-1, так и PD-L1 может привести к активации противоопухолевого иммунитета, была подтверждена на мышах в публикации 2005 года.

Уже в 2006 году было запущено первое клиническое испытание на людях, однако первый анти-PD-1 препарат ниволумаб был одобрен для лечения рака только в 2014 году. Одновременно был одобрен и второй препарат — пембролизумаб от компании Merck. Среди типов рака, против которых действуют анти-PD-1 антитела, — прогрессирующая меланома, немелкоклеточный рак легкого, почечная карцинома, лимфома Ходжкина и другие.

Спустить собак с цепи
Механизм действия ингибиторов PD-1 и PD-L1. Т-клетка содержит на своей поверхности Т-клеточные рецепторы (TCR) и рецепторы PD-1, с помощью которых лимфоцит взаимодействует как с антиген-презентирующей клеткой (APC), так и с раковой клеткой, на которой есть белок PD-L1. Антитела, блокирующие как PD-1, так и PD-L1, не дают раковой клетке «затормозить» иммунный ответ против нее.

Что изменилось в лечении рака


До недавнего времени терапия рака базировалась на трех основных принципах — хирургическом вмешательстве, облучении опухоли радиацией и противоопухолевой химиотерапии, целью которой является относительно неспецифичное, за редкими исключениями, уничтожение быстро делящихся опухолевых клеток токсичными веществами. Однако уже в начале XX века ученые поняли, что опухолевые клетки — такая же мишень иммунитета, как бактерии и паразиты, и предприняли первые попытки лечить опухоли активацией иммунитета. Тем не менее, от идеи противоракового иммунитета в какой-то момент отказались. Открытия, сделанные в лабораториях Эллисона и Хондзё, в корне изменили это представление, и терапия «ингибиторами чекпойнтов», в особенности антителами против PD-1 и PD-L1, сейчас находится на переднем крае медицины.

«В клинической онкологии это одно из крупнейших событий в истории», — говорит заместитель генерального директора Национального исследовательского центра детской гематологии, онкологии и иммунологии имени Димы Рогачева Михаил Масчан. «Мы сейчас только начинаем пожинать плоды, которые принесла разработка этого типа терапии. Сейчас зарегистрировано пять (на самом деле шесть) препаратов этой группы, и в разработке находятся десятки, если не сотни молекул, эксплуатирующие этот принцип».

Чем же отличаются эти препараты от более традиционных методов лечения? Как показали первые результаты клинических испытаний на пациентах с агрессивной формой меланомы, терапия первым одобренным «чекпойнт-ингибитором» увеличила выживаемость пациентов в полтора раза по сравнению со стандартной химиотерапией. Кроме того, иммунотерапия назначается пациентам в тех случаях, когда стандартный курс химиотерапии не помог или болезнь вернулась. К примеру, среди разновидностей рака, для лечения которых одобрен пембролизумаб, — метастазирующий рак легкого, а также рецидивирующий рак головы и шеи. Многим пациентам с такими диагнозами химиотерапия не помогает.

«Дело в том, что у больных с распространенными опухолями, особенно с меланомой, сейчас с помощью комбинации этих чекпойнт-ингибиторов долгосрочная выживаемость, то есть фактически выздоровление, может быть достигнута в 30-40 процентах случаев. При некоторых других опухолях тоже очень сильно улучшается результат», — комментирует Михаил Масчан. «Это самое начало пути, но мы знаем уже много видов опухолей — и рак легкого, и меланома, и ряд других, при которых терапия показала эффективность, но еще больше — при которых она только исследуется, исследуются ее комбинации с обычными видами терапии. Число людей, которые выжили благодаря этой терапии, измеряется десятками тысяч».

Спустить собак с цепи
Пембролизумаб

Не панацея


К сожалению, несмотря на многообещающие результаты, терапия «чекпойнт-ингибиторами» помогает не всем. К примеру, белок PD-L1 экспрессируется раковыми клетками не у всех людей, потому направленная против него иммунотерапия не сработает, если белка нет. Есть данные, что такой вид терапии лучше помогает пациентам, у которых по тем или иным причинам повышена вероятность возникновения мутаций в ДНК, в том числе, под действием табачного дыма или радиации. К примеру, уже упомянутый пембролизумаб рекомендован в качестве терапии неоперируемых или метастазирующих опухолей у пациентов с нарушениями репарации ДНК. Это первый случай в терапии рака, когда препарат рекомендован для лечения опухоли только на основании наличия определенных мутаций, вне зависимости от типа опухоли.

«Рак — это сотни, если не тысячи разных болезней, и у каждой свои механизмы и молекулярные пути, которые при этом работают, и никто не придумает одного лекарства, эффективного при всех видах рака у всех пациентов. Но эти лекарства помогают при разных типах опухолей, потому что они действуют не на уровне индивидуальных процессов в опухолевой клетке, а на уровне иммунной системы», — комментирует Масчан.

Кроме того, терапия не лишена побочных эффектов. В первую очередь, это аутоиммунные реакции, ведь препараты вызывают активацию иммунитета, «спускают собак с цепи», по выражению Михаила Масчана. Лечение «чекпойнт-ингибиторами» может привести к развитию воспаления самых разных органов. Кроме того, препараты хорошо работают на взрослых людях, но не работают на детях. Наконец, лечение пока еще очень и очень дорого стоит.

«Эта революция в основном коснулась взрослой онкологии, в детской онкологии такой революции эти исследования не сделали, потому что детские опухоли биологически устроены иначе, иммунная система их видит очень плохо, — объясняет Масчан. — В России официально разрешены к применению три лекарства этой группы. Но, к сожалению, цена одного курса этой терапии довольно высокая, она измеряется десятками тысяч долларов в год. Впрочем, российские биофармацевтические компании работают над созданием отечественных вариантов этих лекарств, и есть вероятность, что в ближайшем будущем они появятся на рынке по более низким ценам. Я думаю, что этого можно ждать уже через год — два».

Автор: Дарья Спасская





Ссылка на источник

Tags: иммунитет, исследования, лекарства, медицина, наука, онкология
Subscribe

Posts from This Journal “онкология” Tag

promo nemihail 18:00, yesterday 44
Buy for 30 tokens
Да, я вляпался в новую стройку, но сперва мы демонтировали всё, что вы видите на этой фотографии. Нужно конечно понимать, что когда мы это строили, знали что уже совсем скоро все это снесем. Если кто забыл, то это проект большого черного дома. Дом мы закончили несколько лет назад, но…
  • Post a new comment

    Error

    Anonymous comments are disabled in this journal

    default userpic

    Your reply will be screened

    Your IP address will be recorded 

  • 0 comments