Alexander Vitkovski (alev_biz) wrote,
Alexander Vitkovski
alev_biz

Categories:

Уставшие в борьбе с раком клетки взбодрили пируватом

В свежем номере Science Immunology опубликована статья, расследующая причины утомления Т-киллеров в борьбе с раком.

Уставшие в борьбе с раком клетки взбодрили пируватом

Последовательно отвергнув все неверные гипотезы, группа американских исследователей пришла к выводу, что в этом виновата недостаточная активность енолазы — фермента, входящего в путь гликолиза. Ликвидировав причину усталости, ученым удалось вернуть клеткам активность, необходимую для победы над опухолью.



Иммунная система активно препятствует возникновению разных типов рака и зачастую именно от интенсивности ее действий зависит исход заболевания. Раковые клетки, в свою очередь, пытаются всеми силами снизить ее активность и выделяют вещества, изматывающие борющихся с ними ракоспецифичных Т-киллеров: последние перестают выделять токсины в достаточном количестве, активно делиться, и их присутствие становится уже не так эффективно. Недавние исследования показали, что это связано с нарушением глюкозного метаболизма, но механизм этого воздействия не до конца понятен. В условиях ограниченных ресурсов клетки иммунитета и раковые клетки конкурируют за глюкозу, и каким-то образом последние научились влиять на метаболизм глюкозы лимфоцитов.

Чтобы разгадать, на что именно они воздействуют, Лелиса Гемта (Lelisa Gemta) из Университета Вирджинии и ее коллеги сравнили метаболизм глюкозы Т-киллеров, сражавшихся с меланомой мышей с контрольными наивными и активными Т-клетками мышей без опухоли. Оказалось, что в отобранных из мышей ракоспецифичных Т-киллерах усвоение глюкозы не похоже ни на один из контрольных примеров: оно идет хуже, чем в активных лимфоцитах, но интенсивнее, чем в наивных клетках, для которых в целом характерен более низкий уровень метаболизма.

На следующем шаге исследователи решили проверить, почему окисление глюкозы идет не так эффективно как в обычных активных Т-клетках. Анализ показал, что транспортеры глюкозы у ракоспецифичных Т-киллеров в полном порядке, а значит, версию о нехватке глюкозы можно исключить. Таким образом, исследователи пришли к выводу, что, возможно, ключ к разгадке утомления лимфоцитов лежит в самом пути окисления глюкозы. Проверив концентрации метаболитов этого пути, авторы статьи обнаружили десятикратное снижение уровня фосфоенолпирувата и последующих в пути метаболитов по сравнению с контролем.

Уставшие в борьбе с раком клетки взбодрили пируватом
Альфа-энолаза

Катализом синтеза фосфоенолпирувата из его предщественника занимается фермент енолаза 1. Проверка этого фермента дала неожиданные результаты: ген, кодирующий этот фермент активно экспрессировался, а сам белок тоже оказался представлен в изобилии. Это означало, что активность этого фермента ограничена каким-то образом на посттрансляционном уровне, то есть уже после синтеза белка. Проверка ее энзиматической активности показали, что она снижена и не увеличивается в ответ на стимуляцию Т-киллеров.

Поняв причину утомления ракоспецифичных Т-клеток, исследовали предложили способ им помочь. Во-первых, они попробовали обойти блокаду метаболического пути подкормив клетку пируватом — конечным продуктом гликолиза. Это сработало, и вернуло утомленным клеткам энзиматическую активность.

В качестве альтернативы они попробовали воздействовать на PD-1 — белок, известный как блокатор гликолиза для других раков, — и разблокировать таким образом неработающую енолазу. Обработка рака специфическими антителами — ингибиторами чекпойнтов (в том числе антителами к PD-1) дала положительный результат и сдержала рост опухоли. По-видимому, для восстановления активности енолазы нужно множественное воздействие чекпойнт-ингибиторов, потому что обработка ими по отдельности не дала положительных результатов.

Получив такие результаты исследователи решили проверить, насколько они применимы к человеку. Взяв у доноров образцы опухолей они показали, что в ракоспецифичных Т-клетках, как и у мышей, активность енолазы понижена, так что, возможно, эта проблема может быть тоже исправлена при помощи чекпойнт-ингибирования. Более подробно узнать о том, как этот метод работает, можно из публикации «Спустить собак с цепи».

Автор: Вера Мухина





Ссылка на источник

Tags: иммунитет, исследования, медицина, метаболизм, онкология
Subscribe

Posts from This Journal “онкология” Tag

Buy for 30 tokens
Вы помните сколько стоил бензин 10 лет тому назад? Вспоминайте. Нам так часто по телевизору рассказывают, что бензин дорожает, что мы уже сами в это поверили. Так вот, можете не гуглить – Я всё уже всё уже нашел для вас: за десять лет цена на бензин поднялась в два с лишним раза.…
  • Post a new comment

    Error

    Anonymous comments are disabled in this journal

    default userpic

    Your IP address will be recorded 

  • 1 comment