Alexander Vitkovski (alev_biz) wrote,
Alexander Vitkovski
alev_biz

Categories:

Как работает альцгеймерическая мутация

Болезнь Альцгеймера чаще возникает у пожилых людей старше 65 лет, однако иногда ее диагностируют у людей 40 лет или даже моложе. Примерно 10–15% таких «преждевременных» случаев – это результат наследственной генетической предрасположенности.

Как работает альцгеймерическая мутация

Одна из таких «семейных» мутаций называется австралийской (поскольку описали её впервые в Австралии). Чтобы понять, в чём её суть, нужно вспомнить, как развивается болезнь Альцгеймера.



В мембранах нейронах среди множества других белков есть белок APP – amyloid precursor protein, или предшественник амилоида. Считается, что сам по себе АРР выполняет какие-то полезные функции, но в какой-то момент его разрезает на части специальный фермент, и в результате получается бета-амилоидный пептид. У него, видимо, тоже есть полезные свойства: несколько лет назад мы писали, что бета-амилоид помогает уничтожать микробы, и поэтому может работать в мозговом отделе иммунитета. Кроме того, тот же бета-амилоид помогает иммунитету истреблять неправильные сперматозоиды (это уже, разумеется, не в мозге, а совсем в другом месте). Однако пользу бета-амилоид приносит, когда он появляется в небольших количествах. Если бета-амилоида появляется очень много, то он в прямом смысле отравляет жизнь нейронам: молекулы амилоида слипаются в токсичные комплексы, которые потом формируют крупные белковые отложения – те самые амилоидные бляшки, которыми изъеден мозг с болезнью Альцгеймера.

При этом фермент нарезает АРР на разные бета-амилоиды, чуть покороче и чуть подлиннее. Основная патогенная форма бета-амилоида состоит из 42 аминокислот, менее патогенная – из 40. У здоровых людей формы «40» примерно в девять раз больше, чем формы «42». Если количество «сорок второго» бета-амилоида увеличивается, это с большой вероятностью приведёт к патологии. Большинство семейных альцгеймерических мутаций, и австралийская в том числе, происходят именно в белке АРР – они влияют на то, как его будет резать фермент.

Исследователи из Московского физико-технического института (МФТИ) и Института биоорганической химии им. академиков М. М. Шемякина и Ю. А. Овчинникова (ИБХ) РАН описывают в ACS Chemical Biology, что именно происходит с АРР (предшественником бета-амилоида) при австралийской мутации.

Любые белки существуют в особой пространственной конфигурации: аминокислоты, из которых состоит белок, взаимодействуют друг с другом и с окружающей средой, и эти взаимодействия формируют трёхмерный «портрет» белковой молекулы. Мутация, при которой одна аминокислота заменяет другую, может довольно ощутимо сказаться на пространственной форме белка. Белок АРР частично сидит в клеточной мембране, и фермент, которые его режет, работает с мембранной частью АРР.

Ферментативная реакция зависит от множества параметров: от гибкости разрезаемого белка, от того, насколько он стабилен в своей структуре, от того, как взаимодействуют с разрезаемым участком молекулы липидов и воды (работа фермента часто зависит как раз от присутствия воды, молекулы которой могут участвовать в перегруппировке электронов и химических групп).

Оказалось, что австралийская мутация отчасти меняет спиральную укладку того участка АРР, который находится в мембране, и делает его более доступным для воды, так что в результате ферменту становится проще отщеплять от АРР именно высокопатогенный бета-амилоид – количество бета-амилоида из 42 аминокислот в мозге повышается.

Речь в данном случае не только об австралийской мутации. По словам авторов работы, те же молекулярные события могут происходить из-за обычной возрастной болезни Альцгеймера. Только структура белка АРР будет меняться не из-за мутации, а из-за окислительного стресса, то есть из-за агрессивных молекул-окислителей, которых с возрастом делается всё больше и которые действуют на белки и липиды. Так что новые результаты позволяют понять, что вообще происходит на ранних этапах болезни Альцгеймера и какие лекарства могли бы ей воспрепятствовать.

Автор: Кирилл Стасевич





Ссылка на источник

Tags: болезнь Альцгеймера, генетика, иммунитет, мозг, наследственность, нейробиология
Subscribe

Posts from This Journal “болезнь Альцгеймера” Tag

Buy for 20 tokens
Якушенко Саше 9 лет. Она живет в курортном поселке Нарочь, в двух шагах от самого большого озера в Беларуси. К сожалению, выйти к нему самостоятельно девочка не может – у Саши ДЦП 3 степени тяжести и 4 степень утраты здоровья. Все средства семьи уходят на дорогостоящие лекарства и…
  • Post a new comment

    Error

    Anonymous comments are disabled in this journal

    default userpic

    Your IP address will be recorded 

  • 1 comment