Alexander Vitkovski (alev_biz) wrote,
Alexander Vitkovski
alev_biz

Category:

Похитительница разумов. Почему шизофрения до сих пор остается нераскрытой загадкой медицины

За последние годы ученые научились быстро и недорого секвенировать геном человека, обуздали эпидемию СПИДа и приблизились к созданию вакцины от ВИЧ, синтезировали несколько перспективных лекарств от рака и разработали методологию прецизионной терапии онкологических заболеваний.

Похитительница разумов. Почему шизофрения до сих пор остается нераскрытой загадкой медицины

И только одна твердыня остается неприступной — мы так и не знаем, что в действительности вызывает шизофрению и как ее эффективно лечить. Мы решили выяснить, как далеко удалось продвинуться ученым в понимании этих вопросов за последние сто с небольшим лет.



Страшные котики


Луис Уэйн очень любил рисовать кошек. Он закончил школу искусств Западного Лондона и уже с 20 лет — после смерти отца — вынужден был зарабатывать живописью на жизнь себе, своей матери и пяти сестрам.

В 23 года Уэйн женился на 33-летней гувернантке Эмили Ричардсон, но брак не продлился долго. У Эмили обнаружили рак груди, и, чтобы хоть как-то приободрить супругу, Луис подарил ей маленького котенка. Милый и забавный, он вдохновил художника на серию картин. Эмили вскоре умерла, а «кошачья» тема навсегда осталась главной в творчестве Уэйна.

Мастерство художника росло. Коты получались все более антропоморфными. На картинах разыгрывались остроумные сатирические сюжеты. Их бойко раскупали, а самого Уэйна приглашали иллюстрировать детские книги, журналы и газеты. Позже его даже избрали президентом Английского национального кошачьего клуба.

Окружающие считали Уэйна очень эксцентричным человеком, младшую сестру Луиса в 30 лет поместили в сумасшедший дом, но сам он до 57 лет вполне адаптировался к окружающей социальной жизни... Пока вдруг котики на его картинах не начали меняться. Из веселых и добродушных они превратились в грустных или злых. На заднем плане появились абстрактные непонятные узоры. Часто вместо глаз у котов были нарисованы причудливые цветы.

Изменилось и поведение Уэйна. По ночам он уходил из дома и бесцельно бродил по улицам. А в доме предпочитал сидеть в одиночестве в своей комнате, без конца переставлять там мебель и писать бессмысленные тексты. Луис все сильнее, хотя и беспочвенно, подозревал, что сестры воруют у него деньги.

В возрасте 64 лет его одержимость достигла апогея — художник напал на свою сестру и столкнул ее с лестницы, после чего его госпитализировали в Спрингфилдскую психиатрическую лечебницу. Ну а коты на картинах Уэйна окончательно трансформировались в силуэты, составленные из абстрактных орнаментов, мало похожие на каких-либо живых существ вообще. Безумие неуклонно нарастало до самой смерти Уэйна, наступившей в возрасте 78 лет.

Современные психиатры считают, что случай Луиса Уэйна — это типичный пример шизофрении. У художника наблюдалась как позитивная симптоматика болезни: нарушение восприятия и мышления, галлюцинации, бред, — так и негативная: аутизм и социальная изоляция.

Впрочем, обычно шизофрения манифестируется достаточно рано, столь поздний возраст проявлений психоза врачи связывают с воздействием на мозг Уэйна кошачьего паразита токсоплазмы (Toxoplasma gondii). Теория, что этот протист провоцирует шизофрению, существует с 1953 года, однако до сих пор не получила ни полного подтверждения, ни опровержения.

Луис Уэйн — не единственная жертва шизофрении. Ежегодно подобный диагноз ставится двум пациентам на каждые 10 тысяч человек по всему миру. По подсчетам эпидемиологов, от 0,3 до 1 процента населения Земли страдает от этого психиатрического расстройства.

Всемирная организация здравоохранения называет шизофрению в числе 10 самых тяжелых по своим последствиям для экономики заболеваний. Но что удивительно — еще до 1908 года ученые не были уверены, что такая болезнь вообще существует. А каков ее реальный механизм, никто не понимает и сейчас.

Долгое время лекарственные препараты против шизофрении работали в большей степени против так называемых позитивных, или продуктивных, симптомов болезни, помогая снимать бред, галлюцинации и другие нарушения сознания. С негативной симптоматикой же, например с психофизической индифферентностью, ангедонией и когнитивными нарушениями, в большинстве случаев пациент мог остаться наедине.

В 2015 году в Америке было зарегистрировано лекарство, которое может уменьшать выраженность как позитивных, так и с негативных симптомов. В 2019 году такой препарат был зарегистрирован в России и с августа доступен российским пациентам.

Психиатр в «Восточном экспрессе»


Важнейшим понятием психиатрии XIX века можно считать деменцию, или «слабоумие». В ту эпоху под него могли подвести любое отклонение — от общего снижения интеллекта до непоследовательности и странностей в мышлении.

В 1860 году французский психиатр Бенедикт-Огюстен Морель обратил внимание на психическое расстройство, поражающее юношей в момент полового созревания. На ранних этапах болезнь могла иметь различные симптомы, однако с возрастом пациенты все равно приходили к общему исходу — слабоумию. В своем диагнозе Морель решил отталкиваться не от текущей клинической картины заболевания, а от его итога, и потому назвал его Dementia praecox — раннее, или преждевременное, слабоумие.

Спустя десятилетие немецкие психиатры Людвиг Кальбаум и Эвальд Гекер в деталях описали динамику заболевания, названного ими гебефрения (от древнегреческих слов ἥβη — «юность» и φρενός — «сознание»).

Гекер писал: «Молодые пациенты демонстрируют явные отклонения от логически правильного построения предложений, не способны связать их в единое целое и точно высказать свою мысль. Затем следует череда приступов мании и меланхолии. Ее сменяет фаза безразличия, прерываемая краткими вспышками возбуждения или галлюцинациями, чаще всего слуховыми. Заканчивается все истощением и смертью».

В тот момент оба врача считали, что гебефрения — отдельное расстройство, никак не связанное с Dementia praecox.

Кальбаум также выделил еще два заболевания — кататонию и паранойю. Первая проявлялась в виде спонтанной, бесцельной, чрезмерной моторной активности; эхолалии и эхопраксии — повторения слов и действий окружающих людей. Либо наоборот — в форме длительного ступора и оцепенения.

Паранойя же выражалась в нездоровой подозрительности, страхах и сверхценных идеях (например, эротомании — непреодолимой уверенности, что какой-то знаменитый человек тайно влюблен в больного и посылает зашифрованные признания в своих чувствах со сцены или в печати).

В итоге к концу XIX века сложилась ситуация, когда количество выделенных симптомокомплексов стало столь велико, что постановка диагноза превратилась скорее в искусство, нежели в точную науку. Не было понятно, как все они соотносятся между собой, отсутствовала единая стройная классификация заболеваний.

Порядок в дисциплине навел Эмиль Крепелин. В своем «Учебнике психиатрии» (девять изданий с 1893 по 1927 годы) он предположил, что все психозы делятся на две большие группы. Первые затрагивают главным образом аффективную сферу и имеют характерное переменчивое течение с регулярными обострениями — маниакально-депрессивное расстройство. А вторые затрагивают не только эмоции, но и приводят к распаду мыслительных функций.

Наложив этот критерий на ранее выделенные сиптомокомплексы, Крепелин пришел к выводу, что Dementia praecox, гебефрения, кататония и паранойя — не отдельные самостоятельные заболевания, а всего лишь разные синдромы или стадии одной общей болезни. Крепелин, словно Пуаро в вагоне-ресторане «Восточного экспресса», обвинил всех подозреваемых в одном преступлении.

Похитительница разумов. Почему шизофрения до сих пор остается нераскрытой загадкой медицины

Не слабое, а расщепленное


С точки зрения Крепелина, Dementia praecox вызывается какой-то неизвестной нам патологией головного мозга. Именно поэтому данная болезнь всегда имеет неблагоприятный прогноз развития — состояние большинства пациентов с годами только ухудшается, а случаев ремиссии в истории медицины известно крайне мало. Но как только эта патология будет обнаружена, психиатрам удастся создать и эффективный способ лечения.

Противоположного мнения придерживался другой известный психиатр и современник Крепелина Ойген Блейлер. Первый учитель Карла-Густава Юнга и коллега молодого Зигмунда Фрейда, Блейлер развил концепцию Dementia praecox, предположив, что в ходе этого заболевания нарушается связь между разными функциями сознания, происходит их сепарация или расщепление.

А раз так, решил Блейлер, то термин «раннее слабоумие» не описывает специфику расстройства и лучше использовать название «шизофрения» (от др.-греч. σχίζω — «расщепление» и φρήν — «сознание»).

Помимо прочего, ученый разработал систематическую модель симптомов шизофрении, разделив их на «ядерные» и «вторичные». К последним он отнес все классические симптомы Dementia praecox, вроде галлюцинаций и бреда. С точки зрения Блейлера, это всего лишь реакция пациента на болезнь, а в основе лежат хорошо известные по учебникам психиатрии 5А (иногда 4А или 6А): аутизм, апатия, абулия, амбивалентность, ассоциативные размышления и аномальная аффективность (большинство из них можно было наблюдать в поведении Луиса Уэйна).

Основываясь на этой модели, Блейлер выделил и основные формы шизофрении: гебефреническую, кататоническую, параноидальную, латентную и простую.

Так в 1908 году завершилась медикализация безумия и конструирование этого заболевания, но все так же открытым остался вопрос о его причинах. Что первично: определенный жизненный опыт, психотравмирующее событие, вызывающее нарушение психики и, вслед за ним, патологическое изменение в мозге, или, наоборот, патология в нервной системе приводит к расщеплению психики, а сама болезнь, как предполагал с самого начала Морель, имеет наследственный и дегенеративный характер?

В ту эпоху дать ответ на этот вопрос было невозможно. Развитие генетики и нейрофизиологии не помогает ответить на него и сейчас.

Шизофрения как атавизм


То, что мы сегодня считаем чем-то странным и патологическим: видения, голоса, необычное, не соответствующее ситуации поведение и так далее, в древние времена скорее бы посчитали проявлениями божественного присутствия. Американский психолог и историк психологии Джулиан Джейнс вообще предположил, что человеческое сознание, каким мы знаем его сейчас, возникло не ранее конца бронзового века (около XII века до нашей эры).

Проанализировав множество текстов вроде «Илиады» и «Одиссеи» Гомера, Ветхого завета и других, Джейнс обратил внимание, что герои мифов в трудной ситуации никогда не принимают самостоятельных решений — в такой момент к ним является видение какого-нибудь божества или раздается голос, возвещающий, как следует поступить. Сейчас это назвали бы зрительной или слуховой галлюцинацией.

По мнению Джейнса, так происходит из-за того, что сознание наших предков было бикамеральным — психические функции разделялись между двумя полушариями, поэтому принятое решение не воспринималось как нечто, относящееся к внутренней реальности человека, а выносилось вовне, в виде «командующего голоса» или зримого образа. Человеческое сознание современного типа возникло тогда, когда люди перестали считать голоса чем-то внешним, а поняли, что они звучат лишь в их головах и принадлежат им самим.

Идеи Джейнса в большей степени повлияли на фантастов, нежели ученых. В знаменитом сериале «Мир Дикого Запада» бикамеральному сознанию посвящена не одна серия, а главной героине — гиноиду Долорес — голос постоянно нашептывает: «Вспомни, вспомни».

Сейчас этот «приказывающий голос» считается одним из самых распространенных симптомов шизофрении, а сам Джейнс полагал, что шизофрения — всего лишь сбой, возвращающий мозг человека к работе в архаическом досознательном состоянии.

В целом, это удобная теория, и проблема лишь в том, что она не может быть фальсифицирована, а значит, не подпадает под конвенциональные критерии научности. Но самое главное — она не подсказывает каких-либо методов лечения или социальной адаптации для пациентов.

Реакция на стресс


Еще в 1939 году норвежский психиатр Габриэль Лангфельдт обнаружил, что помимо неумолимо прогрессирующей формы шизофрении бывают случаи, когда до этого вполне здоровые люди внезапно демонстрируют широкий спектр психотических симптомов. Чаще всего это происходило после сильного стресса. Лангфельдт назвал такой тип реакций «шизофреноподобными психозами».

Эксперименты с этой группой пациентов показали, что они хорошо отвечают на такие методы лечения, как инсулиновый шок и коразоловую судорожную терапию, тогда как на «обычных» пациентов с шизофренией они никак не действуют. Вскоре диагноз «шизофреноподобные психозы» приобрел большую популярность среди психиатров, так как позволил выделить субпопуляцию больных, реагирующих на лечение и способных даже к полной ремиссии.

Впрочем, открытие Лангфельдта скорее подтвердило правоту Блейлера, утверждавшего, что ряд симптомов являются вторичными и, скорее всего, неспецифическими (те же галлюцинации и бред возникают при интоксикации и даже просто высокой температуре), а значит, надо обратить более пристальное внимание на ядерные симптомы и причины их возникновения.

Дело в мозге


Гипотеза Крепелина о патологии мозга с самого начала больше всего привлекала психиатров. Логика тут очевидная: нарушение в органе вызывает болезненные изменения в его функции. Все понятно и просто. Однако адекватных методов для ее доказательства долгое время не было. В 1972 году невролог Фред Плам пошутил по этому поводу, что шизофрения — «кладбище для невропатологов».

Первые теории на этот счет касались наблюдаемых морфологических изменений мозга. У больных шизофренией при посмертном визуальном осмотре оказались значительно увеличены мозговые желудочки (четыре естественные полости внутри мозга, которые в норме заполнены спинномозговой жидкостью), что свидетельствовало об уменьшении доли серого вещества. Эти наблюдения впоследствии были многократно подтверждены методом компьютерной и магнитно-резонансной томографии.

К концу XX века было твердо установлено — у пациентов с диагнозом шизофрения лобные доли в среднем всегда меньше, чем у здоровых людей. Казалось бы, эти факты доказывают, что шизофрения есть следствие патологического развития мозга или его дегенерации на протяжении жизни. Однако чем она вызвана? И не является ли интенсивное отмирание нейронов результатом психического заболевания, а не его причиной?

Конкурирующая теория сосредоточилась на изменении метаболизма в отдельных областях мозга. В 1974 году два шведских нейрофизиолога установили интересный факт: лобные доли пациентов с шизофренией снабжаются меньшим количеством крови, чем у полностью здоровых испытуемых. Причем закономерность эта усиливается с возрастом. Иными словами, в префронтальной коре психически больных людей наблюдался пониженный метаболизм.

Дэниел Вайнбергер, крупнейший специалист по лобным долям человека, развил эту гипотезу. Он обнаружил, что в экспериментах с нейропсихологическим Висконсинским тестом на сортировку карточек у испытуемых из контрольной группы значительно повышается кровоток в дорсолатеральной префронтальной коре. Это закономерно, так как тест направлен на оценку гибкости мышления и способности быстро переключаться между разными задачами, а именно за эти способности и отвечает данный регион головного мозга.

В то же время у больных шизофренией значимых изменений кровотока в дорсолатеральной префронтальной коре не отмечалось. Следовательно, корень проблемы надо было искать в активности нейронов лобных долей.

Параллельно экспериментам Вайнбергера британский психиатр Тимоти Кроу, впоследствии прославившийся умозрительной и недоказанной теорией о шизофрении как расплате человечества за владение языком, предположил, что на самом деле существует два типа шизофренических синдромов. И возможно, это на самом деле два разных по своей этиологии психических заболевания.

Для первого типа, полагал Кроу, характерна позитивная симптоматика (галлюцинации, бред, расстройства мышления), и связана она с активностью нейромедиатора дофамина в мезолимбическом пути. А для второго типа — негативная симптоматика (уплощение аффекта, утрата воли и апатия, обеднение речи), представляющая собой результат функционирования дофамина в мезокортикальном тракте.

Дофаминергические нейроны мезолимбического и мезокортикального путей регулируют мотивационные процессы, чувство удовольствия (а ангедония — неспособность испытывать удовольствие — еще один характерный симптом шизофрении), мотивационную значимость тех или иных объектов (вспомним эротоманию, бред ревности или величия — когда сверхценным становится другой человек или личность самого больного), формирование структуры и планов поведения, его адекватности ситуации.

Кроме того, дофаминергические нейроны находятся в стриатуме — полосатом теле, играющем ключевую роль в регуляции мышечного тонуса и двигательной активности человека. Повышенный уровень дофамина здесь может служить причиной приступов кататонии.

Итак, к началу XXI века у нейрофизиологов было три конкурирующих группы теорий о патологических изменениях, связанных с шизофренией. Первая группа опиралась на структурные изменения мозга — деградацию серого вещества. Вторая отмечала изменения активности нейронов в дорсолатеральной префронтальной коре. Третья указывала на критически важную роль нейромедиаторов, прежде всего дофамина и иногда глутамата.

Похитительница разумов. Почему шизофрения до сих пор остается нераскрытой загадкой медицины

Случай с дендритными шипиками


Наличие трех разных патологий, лежащих в основе одного заболевания, говорит либо о том, что это разные болезни со схожей симптоматикой, либо о том, что у них есть какой-то единый, но пока не раскрытый механизм. И исследования последних лет показали, что, вероятно, все нейрофизиологические теории можно привести к общему знаменателю.

У нейронов на мембране имеются особые выросты — дендритные шипики. С их помощью нервные клетки образуют синаптические соединения и объединяются в единые нейронные ансамбли, необходимые для обработки информации, реализации психических функций и поведения.

Важную роль в формировании дендритных шипиков играет белковый комплекс Arp2/3. Он был выделен только в 1989 году, а описан в 1994-м. Arp2/3 отвечает за создание клеточного скелета, без которого появление дендритных шипиков невозможно.

В 2015-2017 годах выяснилось, что у модельных организмов — мышей с «шизофренией» — количество дендритных шипиков в нейронах дорсолатеральной префронтальной коры меньше, чем у обычных грызунов. Снижение их количества может вести к сокращению связей нейронов в лобных долях, падению потребности в питательных веществах, уменьшению кровотока и, как следствие, спровоцировать апоптоз (отмирание) «лишних» нервных клеток в этой области.

Но что еще интересней, дорсолатеральная префронтальная кора связана со стриатумом и может модулировать выработку в нем дофамина. Поэтому по механизму обратной связи падение активности нейронов в дорсолатеральной префронтальной коре приводит к гипердофаминергии в полосатом теле — резком увеличении выработки дофамина. Так в рамках одной теории удалось связать все известные патологии мозга, ассоциированные с шизофренией.

Врожденное или приобретенное?


Прояснение нейрофизиологических предпосылок шизофрении, тем не менее, не дает ответа на вопрос: что именно вызывает болезнетворные изменения в мозге? Ответов может быть несколько.

Первый и самый очевидный — генетическая предрасположенность. Однако в отличие от множества других, в том числе и психиатрических, заболеваний для шизофрении до сих пор не найдено стойких и характерных для большинства пациентов генетических маркеров. Это привело к тому, что в 2002 году шизофрению признали полигеномным заболеванием.

За последующие полтора десятилетия целый ряд работ в области полногеномного поиска ассоциаций (genome-wide association study) обнаружил более сотни однонуклеотидных полиморфизмов (single-nucleotide polymorphism), связанных с симптомами шизофрении, практически равномерно распределенных по всему геному.

Другой ответ может быть связан с пренатальными и постнатальными факторами — возрастом родителей, особенностями течения беременности и родов. Наиболее устойчиво прослеживается связь с возрастом родителей, особенно отцов. Чем он выше, тем больше вероятность, что у ребенка разовьется детский аутизм или появятся симптомы шизофрении в подростковом возрасте.

Риск заболевания у потомков отцов старше 50 лет по сравнению с папами в возрасте 20-25 лет варьирует между значениями в 1,46 и 3,37 раза. Считается, что виной всему — накопление с годами генетических мутаций в мужских гаметах, а также передача аберрантных паттернов метилирования ДНК — эпигенетического механизма регуляции активации тех или иных генов — от отца плоду.

Есть и другие факторы с менее выраженным или недостаточно доказанным влиянием: материнский стресс, инфекции в ходе беременности, а также недостаток железа, фолиевой кислоты и особенно витамина D в организме матери во время вынашивания плода и у самого новорожденного в первые месяцы жизни (особенно если он появился на свет зимой или ранней весной), гипоксия (кислородное голодание) плода.

Наконец, шизофрения может вызываться, как, возможно, было в случае с Луисом Уэйном, кошачьим паразитом токсоплазмой. Известно, что токсоплазма меняет поведение мышей, заставляя их вести себя более рискованно и безрассудно. Это помогает кошкам их ловить, поедать и продолжать жизненный цикл этого паразита. Однако он же влияет и на психику людей, а острая инфекция токсоплазмы иногда ведет к психотическим симптомам, не отличающимся от шизофрении.

При этом галоперидол — один из наиболее популярных препаратов для лечения психозов — останавливает развитие токсоплазмы в клеточных культурах. Недавнее исследование показало, что, вероятно, токсоплазма ответственна за 21,4 процента диагнозов «шизофрения».

Самой радикальной, но одновременно и самой передовой стала нейроиммунная теория возникновения шизофрении. Связь нервной и иммунной систем сейчас — одна из наиболее горячих тем в биомедицинских исследованиях. Год назад биологи из Гарвардской медицинской школы обнаружили, что золотистый стафилококк (Staphylococcus aureus) научился управлять активностью сенсорных нейронов легких, «заставляя» их подавлять иммунный ответ в этом органе.

И это далеко не единственный пример удивительной связи ЦНС и иммунитета. Настоящей сенсацией стала ремиссия психоза у 24-летнего «японского пациента» с диагностированной параноидальной шизофренией после пересадки костного мозга от психически здорового донора в рамках противораковой терапии.

По окончании операции у молодого человека значительно сократились психотические симптомы и улучшилась социальная адаптация. Последующая оценка спустя два и четыре года после пересадки подтвердили устойчивость ремиссии. Этот и еще несколько случаев вновь пробудили дискуссию о шизофрении как следствии сбоя в иммунной системе человеческого организма и о трансплантации костного мозга как варианте клеточной терапии, противодействующей воспалительным реакциям.

Век с шизофренией


С момент «официального» появления болезни прошло уже больше 110 лет, ее симптоматика и синдромы хорошо описаны и изучены, но истинные причины шизофрении все так же остаются скрытыми, как и в начале XX века. На обочине научного прогресса осталось немало концепций: психологические, о «шизофреногенной матери» и противоречивых, несовместимых требований (double bind) в «шизофреногенных семьях».

Теория бикамерального сознания все еще держится, но только потому, что ее в принципе нельзя опровергнуть. Надежды на генетику так и не оправдались, а нейрофизиология вместо ответов скорее просто помогает точнее сформулировать вопрос.

Шизофрения и по сей день остается непокоренной высотой, бросающей вызов новому поколению врачей и биологов. А самый главный из них — добиться устойчивой ремиссии у пациентов, особенно с тяжелыми формами кататонической шизофрении, найти по-настоящему эффективные препараты и способы лечения.

Иные же думают, что этого и не стоит делать, ведь «Высокий ум безумию сосед. Границы твердой между ними нет». Возможно, без шизофрении у нас не было бы теории игр в математике (Джон Нэш), фантастических романов Филипа Дика, цветомузыки Скрябина, картин Луиса Уэйна и других вершин человеческого духа.

Но стоят ли эти прорывы единиц мучений сотен тысяч?

Автор: Даниил Кузнецов





Ссылка на источник

Tags: генетика, инфекции, искусство, история, медицина, наследственность, нейрофизиология, поведение, психиатрия
Subscribe

Posts from This Journal “психиатрия” Tag

promo alev_biz may 14, 15:25 2
Buy for 20 tokens
1 июня – Международный день защиты детей! В этом году двери детских домов, школ- и домов-интернатов из-за коронавируса оказались закрытыми для праздничных и анимационных программ, которым всегда так рады дети! Но на каждый запрет найдется решение! Центр помощи «Вера»…
  • Post a new comment

    Error

    Anonymous comments are disabled in this journal

    default userpic

    Your IP address will be recorded 

  • 1 comment