Alexander Vitkovski (alev_biz) wrote,
Alexander Vitkovski
alev_biz

Categories:

У вызывающей болезнь Крона бактерии нашли слабое место

Ученые выяснили, что вызывающая болезнь Крона инвазивная кишечная палочка выделяет пропионат, который вызывает хроническое воспаление.

У вызывающей болезнь Крона бактерии нашли слабое место

Если лишить бактерию субстрата, из которого она получает пропионат, то E. coli ведет себя менее агрессивно и не приводит к воспалению в мышиных моделях. Авторы работы, опубликованной в Cell Host&Microbe, надеются, что их исследование поможет в создании терапии против болезни Крона.



Болезнь Крона — хроническое воспалительное заболевание желудочно-кишечного тракта, для которого не существует специфичной терапии. Среди симптомов отмечают длительную диарею, боли в животе, потерю массы тела. Развитие болезни ученые связывают с характерными изменениями в микробиоме, точнее, с инвазивным распространением кишечной палочки Escherichia coli. В норме — симбиотическая бактерия, у пациентов с болезнью Крона E. coli внедряется в стенки желудочно-кишечного тракта, цепляясь ворсинками за его эпителиальные клетки.

Исследователи подозревают, что инвазивная E. coli научилась получать необходимые ей вещества из тех соединений, которые не используются остальными видами, входящими в микробиом. К таким соединениям относят, например, «отрезанный» ферментами от фосфолипидов слизистой этаноламин, или сахар фукозу, или 1,2-пропандиол — продукт брожения фукозы. В условиях хронического воспаления умение использовать альтернативные источники углерода для клеточного дыхания выигрышно для бактерий: например, известно, что 1,2-пропандиолом питаются бактерии рода Salmonella, вызывающие гастроэнтерит. У сальмонелл за использование 1,2-пропандиола отвечают гены группы pdu, и ген рduC кодирует большую часть дегидратазы, фермента, который превращает спирт в пропиональдегид, а пропиональдегид, в свою очередь, превращается в пропионат. У инвазивных E. coli также находят ген рduC, и эти же кишечные палочки чаще выживают в макрофагах, то есть лучше сопротивляются атакам иммунной системы человека.

Ученые из Корнеллского университета в предыдущей работе показали, что инвазивная кишечная палочка усиливает Т-клеточный ответ иммунитета, вызывая воспаление. В новой статье авторы под руководством Рэнди Лонгмана (Randy S. Longman) объяснили, как именно использование 1,2-пропандиола в качестве источника углерода помогает E. coli активно внедряться в стенки кишечника и способствует развитию воспаления.

Сначала ученые показали, что ген рduC в десять раз чаще встречается у бактерий рода Escherichia, полученных от пациентов с болезнью Крона, чем у людей с язвенным колитом или здоровых. Затем исследователи проверили, насколько пропандиол-дегидратаза (PduC) необходима для запуска воспаления кишечника. Для этого авторы работы создали кишечную палочку, в которой функция дегидратазы была нарушена, и пропионат не выделялся. Кишечник мышей из двух групп колонизировали либо такими E. coli, либо обычными с функциональным ферментом, а затем вводили дополнительные Т-клетки. Мыши, которым достались кишечные палочки с неправильной дегидратазой, меньше теряли вес и в целом показывали лучшую выживаемость. Таким образом, действие пропандиол-дегидратазы необходимо для инвазии E. coli и соответствующего ответа Т-клеток, который ведет к колиту.

Также авторы работы определили, что бактерии с геном pduC провоцируют при помощи вырабатываемого пропионата заставляют фагоциты усиленно выделять интерлейкин 1 бета (IL1β), сигнальную молекулу-цитокин, что и ведет к воспалительному ответу иммунной системы.

Полученные результаты давали ученым предположить, что распространение инвазивной E. coli можно регулировать, управляя доступными ей субстратами. Точнее, если ограничить доступ к фукозе, сахару, продуктом брожения которого и является 1,2-пропандиол. Поскольку фукоза — одно из соединений на поверхности клеток слизистой кишечника, чтобы проверить действие такого подхода на практике, мышам вместе с инвазивной кишечной палочкой вводили молекулу-ингибитор фукозилирования (реакции присоединения фукозы в слизистой). У мышей снизилось содержание пропионата в кишечнике и замедлилась потеря веса, несмотря на то, что E. coli по-прежнему хорошо колонизировала кишечник. Анализ тканей также показал снижение интенсивности иммунного ответа.

Авторы исследования надеются, что проведенное исследование приближает к пониманию механизма развития болезни Крона, и что предложенный ими способ лишать кишечную палочку фукозы вернет равновесие в микробиом пациентов.

Люди с хроническими воспалительными заболеваниями кишечника, в том числе болезнью Крона, имеют повышенный риск развития колоректального рака. Ученые ищут способы предотвратить развитие таких последствий: кто-то предлагает снижать интенсивность воспаления, а кто-то уже тестирует вакцину против колоректального рака на людях.



Автор: Вера Сысоева


Ссылка на источник

Tags: бактерии, гастроэнтерология, иммунитет, инфекции, медицина, микробиом, физиология
Subscribe

Posts from This Journal “микробиом” Tag

promo nemihail 13:08, yesterday 8
Buy for 30 tokens
Беда не приходит одна Если кто ещё помнит одного из самых ярких блогеров Живого Журнала Рому Петрова romapetrov, то этот пост для вас. Ромы с нами уже нет, однако в его семье продолжают происходить неприятные вещи, так год назад папа Ромы перенес инсульт и мы с вами помогли ему…
  • Post a new comment

    Error

    Anonymous comments are disabled in this journal

    default userpic

    Your IP address will be recorded 

  • 1 comment