Alexander Vitkovski (alev_biz) wrote,
Alexander Vitkovski
alev_biz

Categories:

Крутись, колесо. Может ли антидепрессант стать лекарством от артрита и инфаркта

В научных новостях то и дело встречаются примеры удивительно разносторонних лекарств. Антималярийная таблетка помогает от волчанки, лекарство от рака не дает мышам преждевременно стареть, средство от глистов, кажется, может сработать против ковида, а антидепрессант будто бы помогает от болей в суставах.

Может ли антидепрессант стать лекарством от артрита и инфаркта

Как это понимать? Значит ли это, что все эти болезни — одно и то же? Или это современные таблетки стали настолько многофункциональны?



Точно мимо цели


Представьте себе, что вам нужно найти лекарство от новой болезни. Можно подойти к вопросу рационально: выяснить, чем она отличается от прочих, разобраться какие механизмы лежат в ее основе, определить молекулы, которые в этом участвуют — и дальше искать вещество, которое сможет заблокировать ключевую молекулу для всего происходящего.

На такое исследование могут уйти годы или десятки лет. Гораздо быстрее (а в современном мире может оказаться и дешевле) поискать под фонарем, среди уже известных веществ. Засеваем новой бактерией тысячу чашек, выливаем на них чашки тысячу разных молекул — и надеемся, что хотя бы одна из них победит. А если нам повезет, и этой молекулой окажется давно знакомое врачам лекарство, то мы сэкономим на доклинических испытаниях, а может, и части клинических: раз лекарство давно в ходу, все уже знают, каких побочных эффектов от него ждать и для кого оно заведомо безопасно.

Эта идея не нова: искать новые таблетки методом скрининга пробовали еще в первой половине ХХ века. Например, когда стало ясно, что туберкулезная палочка приобретает устойчивость к антибиотикам быстрее, чем заканчиваются их испытания, химики бросились перебирать сотни известных веществ и их производных. Два из них — изониазид и ипрониазид — оказались убийственными для микобактерий, и в распоряжении врачей оказалось первое лекарство от туберкулеза.

А когда эти лекарства начали проверять на людях, выяснилось, что второе, ипрониазид, обладает необычными побочными эффектами. Туберкулезные пациенты, которым его прописывали, испытывали, по словам врачей, «мягкую эйфорию и возбуждение» — да такой силы, что газеты описывали, как они, «с дырами в легких», танцуют в больничном холле. На этот эффект обратили внимание сразу несколько исследователей — и предложили перебросить ипрониазид на фронт психических расстройств, где таблеток от депрессии еще не было. Через год для лекарства, которое задумывалось как оружие против микобактерий, придумали новое название — «антидепрессант».

Мир маленьких молекул


Туберкулез и депрессия совершенно не похожи друг на друга — разве что какими-нибудь симптомами, вроде упадка сил. Механизмы, которые позволяют ипрониазиду работать против обеих болезней, тоже имеют между собой мало общего. Их роднит только одно: оба этих процесса запускает небольшая цепочка атомов — пара азотов и водородов — на конце молекулы.

Когда ипрониазид оказывается в организме туберкулезного больного и проникает в клетку микобактерии, за эту химическую группу хватается бактериальный фермент KatG и откусывает ее, присоединяя к остатку ипрониазида новый хвост. И в таком виде лекарство намертво «затыкает» другой фермент — InhA — мешая тому строить волокна для клеточной стенки. Туберкулезная палочка гибнет, лишенная возможности обновлять собственную оболочку.

Во втором случае та же пара азотов и водородов реагирует с другими, уже человеческими ферментами — моноаминоксидазами. В клетках мозга эти ферменты разрушают отработанные нейромедиаторы, в том числе серотонин. Когда к ним своими атомами азота приклеивается ипрониазид, моноаминоксидазы перестают работать, серотонина в нейронах остается больше — отсюда и легендарные «танцы» туберкулезных пациентов.

Бывает и такое, что одно и то же вещество оказывается многофункциональным, как швейцарский нож — и разными своими участками вмешивается в разные химические процессы. Так, судя по всему, ведет себя еще один антидепрессант — пароксетин.

В его молекуле четыре замкнутых цикла. Одним из этих колец он напоминает серотонин — и благодаря этому обманывает переносчик серотонина на мембране нейронов. Хватаясь за пароксетин вместо серотонина, белок-переносчик перестает убирать нейромедиатор из щели между нейронами — так останавливается «обратный захват». Серотониновый сигнал действует дольше, а симптомы депрессии отступают.

Другой стороной пароксетин похож на АТФ — основной носитель энергии в клетке. Поэтому он может обмануть еще один белок — киназу GRK2, которая использует АТФ для передачи сигнала: откусывает от АТФ фосфат и навешивает его на другие клеточные белки, тем самым передавая эстафету дальше.

GRK2 работает, например, в сердечной мышце — она тормозит клетки, мешая им перевозбуждаться в ответ на адреналин. Но когда сердце по какой-то причине бьется слабо (например, при инфаркте), адреналин мог бы ему помочь, и тогда работа GRK2 становится неуместной. А пароксетин, который ее блокирует, может выйти из привычной роли антидепрессанта и выступить как лекарство от инфарктов.

В конечном счете, о том, что пароксетин должен бороться с депрессией, знают только те, кто читали инструкцию по его применению. С точки зрения клетки, нет никакого «лекарства от депрессии» — есть только молекула, пробка особенной формы, которая затыкает собой тот или иной фермент.

Ищем затычку


Чем дальше развивается фармацевтика, тем сильнее разрастается парк доступных врачам маленьких молекул. Если в 1940-х годах, когда химики искали оружие против туберкулезной палочки, им пришлось проверить сотни лекарств, то можно представить себе, сколько времени они потратили бы на скрининг сегодня. Искать вслепую становится все сложнее.

Строго говоря, даже в середине прошлого века не все поиски были по-настоящему «слепыми». Одна из команд, ринувшихся на борьбу с туберкулезом, заметила, что некоторым пациентам становилось лучше после приема никотинамида (витамина В3). Поэтому исследователи ограничили свой угол обзора производными витамина и теми веществами, которые были хоть как-то на него похожи. Среди них, собственно, и нашелся ипрониазид.

Сегодня критерии поиска выглядят еще сложнее. Даже если мы не знаем, какие вещества облегчают состояние пациентов с тем или иным диагнозом, мы обычно представляем себе, какие белки привели к его возникновению. И ищем «молекулярную пробку» под эти мишени.

После того, как выяснилось, что пароксетин «обманывает» GRK2 (и тем самым заставляет биться сердце), он попал в базу веществ-блокаторов GRK2. А поскольку это универсальная сигнальная молекула, она замешана во множестве патологических процессов — например, в делении клеток. Поэтому недавно пароксетину придумали еще одну миссию — останавливать рост опухолей

А потом GRK2 нашли и в хрящах — там она заставляет клетки разрастаться и выделять ферменты для перестройки межклеточного вещества. Когда это заходит слишком далеко, начинается разрушение хрящей и воспаление суставов, то есть артрит. И здесь антидепрессант тоже оказался полезен — по крайней мере, остановил этот процесс у экспериментальных мышей.

И это, кажется, не предел возможностей пароксетина. Судя по тому, что врачи нередко назначают его «off-label», то есть в обход инструкции — от преждевременной эякуляции или повреждения нервов при диабете — ему можно найти и другие применения. А по результатам некоторых скринингов он оказался способен блокировать проникновение вируса Эбола в клетки. В этом он, правда, не одинок: с ним соседствуют десятки других веществ, среди которых другой антидепрессант сертралин и обезболивающее ибупрофен. Но кто знает, возможно, и другие кольца пароксетина еще заявят о себе.

Между стульями


Таких историй об удивительных совпадениях и многоруких веществах мы услышим еще немало. И дело здесь не в особенностях пароксетина, а в том, что чем дальше, тем дешевле проводить скрининги и обстреливать бактерии или вирусы сотнями маленьких молекул. И каждая новая нерешенная проблема только разгоняет этот поиск — так, за год соседства с коронавирусом мы уже наслышаны о попытках справиться с ним с помощью таблеток от гриппа и ВИЧ, малярии и глистов, а еще иммуносупрессоров и даже синего красителя. Антидепрессантом, кстати, тоже предлагали лечить ковид — правда, не пароксетином, а другим.

Однако не стоит ждать, что скоро врачи начнут выписывать нам антидепрессанты (таблетку от малярии, метиленовый синий) на все случаи жизни. И причина тому — не только в том, что большинство таких попыток «переодеть» старую молекулу не приводят к ярким успехам в клинике. А в том, что ни одно лекарство не работает без побочных эффектов. И если оно одинаково хорошо действует на несколько мишеней, это практически гарантирует нам, что и побочные эффекты у него найдутся.

Ипрониазид, который заставлял туберкулезных пациентов танцевать, так и не стал лекарством от туберкулеза. Оно и понятно: зачем нагружать здоровую нервную систему человека, проблема которого ограничивается бактериями в легких? И едва ли стоит кормить пароксетином тех, кто не жалуется на психические расстройства. Список его побочных эффектов настолько велик (среди них, например, набор веса и риск кровотечений), что его и без того называют «таблеткой из ада», не взирая на внушительный коммерческий и медицинский успех.

Поэтому за выстрелами вслепую и счастливыми совпадениями неизбежно последует долгая лабораторная работа: найденное лекарство будут подгонять под новую мишень, «допиливать», обвешивать дополнительными химическими группами и отрезать старые — в поисках такого варианта, который будет как можно лучше выполнять свою новую работу и как можно хуже — старую. А лекарство от депрессии вряд ли станет чем-то кроме лекарства от депрессии — по крайней мере, на упаковке будет написано только это.

Автор: Полина Лосева





Ссылка на источник

Tags: биотехнология, исследования, лекарства, медицина
Subscribe

Posts from This Journal “лекарства” Tag

Buy for 10 tokens
Аня Бусева из Минска 25 июня встретит свой 17-й День рождения. У девочки есть одно большое желание, даже скорее мечта. Это не новомодный гаджет, не трендовые одежки из бутика и даже не путешествие к морю. Ане нужна специализированная инвалидная коляска. С рождения девочка получила диагноз…
  • Post a new comment

    Error

    Anonymous comments are disabled in this journal

    default userpic

    Your IP address will be recorded 

  • 2 comments